Expansiunea otomana a continuat si in a doua jumatate a secolului al XV-lea. Interesati de bogatele resurse ale Tarilor Romane si dornici de a-si asigura punctele de sprijin ale actiunii lor turcii au vizat obtinerea suzeranitatii asupra Moldovei. Lor li se opune Polonia si Ungaria, puteri catolice cu interese proprii in aceasta regiune. In acest context international extrem de complicat, Stefan cel Mare, domnul Moldovei a reusit sa mentina echilibrul si sa asigure tarii sale o existenta politica autonoma. 
La inceputul domniei, Stefan cel Mare a acceptat suzeranitatea regelui Poloniei. In anul 1467, Stefan il invinge pe Matei Corvin, in lupta de la Baia.

Un obiectiv important al politicii lui Stefan cel Mare a fost inlaturarea suzeranitatii otomane. Contextul era favorabil, deoarece otomanii se aflau in conflict si cu alte state. Stefan a incheiat astfel un sistem de aliante cu Venetia si cu Polonia. Apoi a incetat sa mai plateasca tribut si a intrat in Tara Romaneasca unde l-a inlocuit pe Radu cel Frumos cu Laiota Basarab, in ideea de a atrage acest stat in coalitia antiotomana. Se ajunge astfel la confruntare deschisa cu otomanii. O armata puternica, condusa de Soliman-Pasa, este trimisa in Moldova, dar este zdrobita de oastea lui Stefan, la 10 ianuarie, 1475, la Vaslui.

Intelegand necesitatea luptei impotriva turcilor, Matei Corvin incheie un tratat de alianta cu Stefan cel Mare, in iulie 1475. 
Intre timp, sultanul a reusit sa ocupe o mare parte a teritoriului din nordul Marii Negre si sa-i aduca pe tatari sub ascultare. In vara anului 1476, Moldova este supusa unei invazii fara precedent, fiind atacata din doua parti. In aceste circumstante, moldovenii sunt infranti la Valea Alba Razboieni ;cetatile insa rezista, permitandu-i lui Stefan sa-si refaca armata si sa continue lupta.

In 1484 Moldova primeste o grea lovitura cand, dupa un atac prin surprindere, turcii cuceresc Chilia si Cetatea Alba, punctele cheie ale sistemului defensiv al tarii. Fara sperante de ajutor din partea aliatilor, dupa ce Venetia, Ungaria si Polonia incheiasera pace cu turcii, Stefan a recunoscut suzeranitatea otomana(1489). Stefan se reorienteaza in politica externa spre Ungaria, nerecunoscand pacea cu Polonia din1485. Astfel ca in 1497 armata polona in frunte cu Ion Albert ataca Moldova. Stefan obtine victoria dar in lupta este lovit de o sageata otravitoare care ii va cauza moartea. (2 iulie 1504). 
Stefan aparator al crestinatatii a fost santificat dupa ce a fost inmormantat la manastirea Putna, ctitoria sa.